1.驗證法規

新版GMP附錄1 無菌藥(yao)品：

第(di)四十一條(tiao)過濾器(qi)應(ying)當盡(jin)可能不脫落(luo)纖維。嚴(yan)禁使用含石棉的過濾器(qi)。過濾器(qi)不得因與(yu)產品(pin)發(fa)生反應(ying)、釋放物質(zhi)或吸附作用而(er)對產品(pin)質(zhi)量造(zao)成(cheng)不利(li)影響。

第七十五條非zui終滅菌(jun)產品的過濾除菌(jun)應當符合(he)以下(xia)要求：

（四）過(guo)濾(lv)除菌工藝應當(dang)經(jing)過(guo)驗證(zheng)，驗證(zheng)中應當(dang)確定過(guo)濾(lv)一定量藥液所需時(shi)(shi)間(jian)及過(guo)濾(lv)器(qi)二側的壓(ya)力(li)。任(ren)何明顯偏離(li)正(zheng)常時(shi)(shi)間(jian)或壓(ya)力(li)的情況應當(dang)有記(ji)錄并(bing)進行調查，調查結果應當(dang)歸入(ru)批(pi)記(ji)錄。

（五）同一(yi)(yi)規格和(he)型(xing)號的(de)除菌過(guo)濾器使用時限應(ying)當經(jing)過(guo)驗證，一(yi)(yi)般不得超過(guo)一(yi)(yi)個(ge)工作日。

2.驗證(zheng)內(nei)容

從法律的規定(ding)看，需要驗(yan)證的內容如(ru)下(xia)：

1）zui終滅菌制劑(ji)

需(xu)要(yao)驗(yan)證：兼(jian)容(rong)性，溶出物，吸附性，選(xuan)做(zuo)“物料的完整性數(shu)據生成”。

需要確認(ren)：無纖維(wei)脫落、潔凈(jing)度、生(sheng)物安全(quan)性。

2）非zui終(zhong)滅(mie)菌制劑

需要驗證(zheng)：兼容性，溶出物，吸附性，細菌(jun)生存性，細菌(jun)挑戰，選做“物料的(de)完整性數(shu)據(ju)生成”。

需(xu)要確認：無纖維脫落、潔凈度、生物安全性(xing)。

3.驗證方法

3.1 兼容(rong)性分析

先(xian)將濾膜或濾芯(xin)(xin)浸(jin)泡在藥(yao)液中，在達到總(zong)計接觸時間之后(hou)，檢測濾膜或濾芯(xin)(xin)浸(jin)泡前(qian)后(hou)的(de)變化，檢測指標(biao)有：濾膜的(de)完整(zheng)性(xing)，水(shui)流速，重量(liang)，膜厚、濾芯(xin)(xin)的(de)強度、外觀變化等(deng)物理參數。當變化率小于(yu)規定(ding)的(de)指標(biao)時（目前(qian)尚無統一的(de)標(biao)準，一般由濾芯(xin)(xin)廠家(jia)根據(ju)大量(liang)驗證結果(guo)確(que)定(ding)），確(que)認濾膜或濾芯(xin)(xin)的(de)與(yu)藥(yao)液的(de)兼容(rong)性(xing)。

3.2 溶出(chu)物分析(xi)

溶出物——Extractables，是指可以通過人工或超(chao)常規(gui)的力量（如溶劑、溫度(du)、或時(shi)間）去除的一種化學物質。

析出物——Leachables，是指在儲存或(huo)正(zheng)常使用(yong)條件下，可(ke)以(yi)從接觸(chu)表面遷移進入藥(yao)品或(huo)工藝流體(ti)的一種化學組分。

一般認為析出物是溶出物的子集。

溶出物的分析方(fang)法有：NVR法、TOC法(fa)、RP-HPLC法(fa)等。

溶出(chu)(chu)(chu)物驗證(zheng)的(de)(de)目的(de)(de)是證(zheng)明濾(lv)芯(xin)在藥(yao)液中的(de)(de)溶出(chu)(chu)(chu)物屬于濾(lv)芯(xin)固有的(de)(de)物質，排除濾(lv)芯(xin)遭受外源(yuan)污染(ran)的(de)(de)可(ke)能(neng)性，并且證(zheng)明這種溶出(chu)(chu)(chu)物是安全的(de)(de)。

濾芯的溶出(chu)物驗(yan)證需(xu)要濾芯本(ben)身通過(guo)如下驗(yan)證：

1）濾芯本身材質符合(he)食品接觸(chu)級塑料要求或(huo)飲用水設備衛(wei)生標準。

2）濾芯通過生物安全性(xing)測試（USP<88>或(huo)中國藥典二部規(gui)定的異常毒性測試）。

3.3 吸附(fu)驗證

當藥液的(de)成分對其藥效非常(chang)重要，而濾芯可能產生很強的(de)吸(xi)附時需要做吸(xi)附驗證。一(yi)般(ban)由(you)濾芯使用者自(zi)行完成。

部分過濾器對產品(pin)的吸(xi)附作用(yong)極小(xiao)(xiao)，或(huo)產品(pin)吸(xi)附對產品(pin)活性成(cheng)分影響極小(xiao)(xiao)時，吸(xi)附評估僅需(xu)要(yao)產品(pin)與濾芯小(xiao)(xiao)規(gui)模(mo)接觸后，得(de)到(dao)影響極小(xiao)(xiao)的結論，并不需(xu)要(yao)作出吸(xi)附曲線。

若經評估濾芯的吸附對產品(pin)影響很大，則(ze)需要(yao)建立預(yu)吸附飽和方(fang)案。

3.4 細菌生存性

細(xi)(xi)(xi)菌(jun)(jun)(jun)生(sheng)存性試(shi)驗(yan)是細(xi)(xi)(xi)菌(jun)(jun)(jun)挑戰(zhan)的(de)前提，其(qi)目的(de)是尋找細(xi)(xi)(xi)菌(jun)(jun)(jun)挑戰(zhan)可能(neng)的(de)驗(yan)證方案。根據生(sheng)存性結果的(de)不同，將料(liao)液和工(gong)藝(yi)定性為(wei)殺菌(jun)(jun)(jun)、中(zhong)度殺菌(jun)(jun)(jun)、或非殺菌(jun)(jun)(jun)。與料(liao)液接觸(chu)工(gong)藝(yi)時間后，細(xi)(xi)(xi)菌(jun)(jun)(jun)logTr <1（死亡(wang)(wang)率<90％）的(de)產(chan)(chan)(chan)品(pin)屬(shu)于非殺菌(jun)(jun)(jun)性產(chan)(chan)(chan)品(pin)；與料(liao)液接觸(chu)60min內，細(xi)(xi)(xi)菌(jun)(jun)(jun)logTr >1 （死亡(wang)(wang)率>90%）的(de)產(chan)(chan)(chan)品(pin)屬(shu)于殺菌(jun)(jun)(jun)性產(chan)(chan)(chan)品(pin)；與料(liao)液接觸(chu)60min內，細(xi)(xi)(xi)菌(jun)(jun)(jun)logTr <1（死亡(wang)(wang)率<90％），同時與料(liao)液接觸(chu)工(gong)藝(yi)時間后，細(xi)(xi)(xi)菌(jun)(jun)(jun)logTr >1（死亡(wang)(wang)率>90%）的(de)產(chan)(chan)(chan)品(pin)屬(shu)于中(zhong)度殺菌(jun)(jun)(jun)產(chan)(chan)(chan)品(pin)。

3.5 細菌挑戰(zhan)

細菌(jun)挑戰適用于(yu)除(chu)菌(jun)過濾工(gong)藝驗證。

除菌(jun)級(ji)過濾(lv)器是指能夠濾(lv)除所有微生物，下游得(de)到無菌(jun)無菌(jun)濾(lv)出液(ye)的過濾(lv)器。

除菌過濾工藝的物理檢測手段是濾芯的完整性檢測，生物指示劑為B. dimininuta，ATCC 19146，挑戰水平不低于10⁷CFU/cm2。

根據(ju)生存性(xing)結果，殺菌性(xing)產品和非殺菌性(xing)產品的挑(tiao)戰方(fang)式不(bu)同，非殺菌性(xing)產品直接接種細菌后挑(tiao)戰，殺菌性(xing)產品需要在(zai)產品循(xun)環后沖洗，再清除產品殘留后再用(yong)替代液挑(tiao)戰。

3.6 物料(liao)完整(zheng)性數據(ju)生成

物料(liao)完整(zheng)(zheng)性(xing)數(shu)據生成不(bu)屬于(yu)法律強制要求驗(yan)(yan)證的(de)(de)(de)內容(rong)，其(qi)驗(yan)(yan)證目(mu)的(de)(de)(de)是(shi)使用產品(pin)代替水(shui)作為潤濕液，從而簡化完整(zheng)(zheng)性(xing)測(ce)試的(de)(de)(de)程序。該驗(yan)(yan)證非常(chang)適合(he)滅菌(jun)后濾芯的(de)(de)(de)完整(zheng)(zheng)性(xing)檢(jian)測(ce)和不(bu)能與(yu)水(shui)接(jie)觸(chu)物料(liao)的(de)(de)(de)完整(zheng)(zheng)性(xing)檢(jian)測(ce)，但產品(pin)完整(zheng)(zheng)性(xing)數(shu)據生成的(de)(de)(de)前提是(shi)產品(pin)是(shi)穩定(ding)的(de)(de)(de)，揮發性(xing)適當的(de)(de)(de)溶(rong)液，懸濁液、強揮發性(xing)溶(rong)液等(deng)無(wu)法進行相(xiang)關驗(yan)(yan)證。產品(pin)完整(zheng)(zheng)性(xing)數(shu)據生成的(de)(de)(de)結果必須得(de)到細菌(jun)挑戰(zhan)的(de)(de)(de)驗(yan)(yan)證。